Актуальность. Наследственные заболевания цитоскелета традиционно рассматриваются в рамках парадигмы структурно-механических дефектов. Однако растущее число клинических данных указывает на высокую частоту тяжелых и плохо объяснимых нейрокогнитивных и психиатрических симптомов при таких патологиях, что не укладывается в классические представления [1, 2].
Цель. Систематизировать клинические наблюдения о нейрокогнитивных нарушениях при избранных заболеваниях цитоскелета (наследственная спастическая параплегия SPG4, болезнь накопления филарина С, синдром Жубера) и предложить междисциплинарную исследовательскую программу для изучения их механизмов, выходящую за рамки структурных гипотез.
Материалы и методы. Проведен анализ современных литературных данных (PubMed, Google Scholar) по клиническим проявлениям и молекулярным основам указанных заболеваний. Особое внимание уделено сопоставлению ожидаемого «механического» фенотипа с наблюдаемыми нарушениями высших мозговых функций.
Результаты. Выявлен повторяющийся паттерн: мутации в генах, кодирующих универсальные регуляторы динамики микротрубочек (спастин) или организации актина (филарин С), а также аппарата первичной реснички, закономерно ассоциированы не только с периферическими симптомами, но и с когнитивным снижением, психиатрическими расстройствами и специфическими аномалиями развития мозга [3-7]. Эти ассоциации слабо коррелируют с тяжестью системных проявлений.
Заключение. Обзор подтверждает наличие значительного клинического парадокса. Для его разрешения недостаточно моделей, сводящих роль цитоскелета лишь к опорной и транспортной функции. Авторы предполагают, что цитоскелет может играть ключевую роль в системной пространственно-временной координации внутриклеточных процессов «языка клетки», а его дисфункция ведет к дезинтеграции этой координации, что наиболее критично для высокоорганизованных нейрональных сетей [8, 9]. В качестве рабочей предлагается гипотеза, рассматривающая цитоскелет как потенциальный субстрат для коллективных физических процессов (электромеханические колебания, солитоны), участвующих в клеточной синхронизации. Статья формулирует конкретные предложения для экспериментальной проверки данной гипотезы методами нейрофизиологии, клеточной биологии и биофизического моделирования.
Цитоскелет — динамическая сеть из полимерных белков (микротрубочки, актиновые филаменты, промежуточные филаменты) — является фундаментальным структурным и функциональным компонентом всех эукариотических клеток. Его классические роли, подробно описаны. Включают поддержание клеточной формы, обеспечение механической стабильности, организацию внутриклеточного пространства и опосредование везикулярного транспорта [10, 11]. Наследственные заболевания, вызванные мутациями в генах, кодирующих белки цитоскелета или их регуляторы, закономерно рассматриваются в парадигме этих «механических» функций. Соответственно, их клинические проявления интерпретируются преимущественно как следствие структурной несостоятельности клеток и тканей — мышечная слабость, деформации скелета, нарушение моторики [1].
Однако в последние годы накапливаются клинические данные, которые бросают вызов этой устоявшейся парадигме. Все чаще в фенотипах таких заболеваний описываются тяжелые и плохо объяснимые нейрокогнитивные и нейропсихиатрические нарушения: прогрессирующее когнитивное снижение, депрессия, психотические симптомы, эпилепсия, расстройства аутистического спектра [2, 3, 12]. Эти проявления слабо коррелируют с выраженностью системных, «механических» симптомов и не могут быть удовлетворительно объяснены лишь вторичными эффектами, такими как нарушение аксонального транспорта или общий метаболический стресс [4, 13]. Данное противоречие указывает на существование значительного пробела в понимании того, как дисфункция универсальных, неспецифичных для нейронов компонентов цитоскелета приводит к избирательному и глубокому поражению высших интегративных функций головного мозга.
Целью данного обзора является систематизация этого клинического парадокса на примере трех репрезентативных заболеваний: наследственной спастической параплегии типа SPG4 (мутация гена SPAST), болезни накопления филарина С (мутация гена FLCN) и синдрома Жубера (мутации генов цилиарного аппарата). Мы предполагаем, что разрешение парадокса требует выхода за рамки структурно-механистических моделей. В качестве рабочей гипотезы мы рассматриваем возможность того, что цитоскелет играет ключевую роль в системной пространственно-временной координации внутриклеточных процессов — условно, в реализации сложного «языка клетки» [8, 9]. Нарушение этой координативной функции, наиболее критичное для работы высокоорганизованных нейрональных ансамблей, может лежать в основе наблюдаемых нейрокогнитивных дефицитов. В заключительной части статьи будут предложены конкретные междисциплинарные направления для экспериментальной проверки данной гипотезы.
Для подготовки настоящего аналитического обзора был проведен целенаправленный поиск научной литературы в базах данных PubMed, Google Scholar и Scopus за период с 2000 по 2024 год. Поиск осуществлялся с использованием комбинаций ключевых слов и терминов MeSH, включающих: «cytoskeleton», «hereditary spastic paraplegia», «SPG4», «filamin C», «Joubert syndrome», «cognitive impairment», «neuropsychiatric symptoms», «microtubules», «actin», «primary cilia».
Критериями отбора публикаций были:
Исключались статьи, посвященные исключительно молекулярным механизмам без клинического контекста, а также краткие сообщения и тезисы конференций.
Отобранные публикации были проанализированы с целью выделения и сопоставления данных о неврологических и системных проявлениях заболеваний. Особое внимание уделялось выявлению паттернов, в которых нарушения высших мозговых функций не могли быть прямо объяснены тяжестью классических «механических» симптомов.
Молекулярная функция и классический фенотип. Аутосомно-доминантные мутации в гене SPAST, кодирующем белок спастин, являются наиболее частой причиной наследственных спастических параплегий (НСП) [14]. Спастин принадлежит к семейству белков, сепарирующих микротрубочки (microtubule-severing proteins), и играет ключевую роль в динамической реорганизации микротрубочкового цитоскелета, регулируя его плотность и стабильности в аксонах [15, 16]. В соответствии с этой функцией, классический фенотип SPG4 включает прогрессирующую слабость и спастичность нижних конечностей, гиперактивность глубоких сухожильных рефлексов и снижение вибрационной чувствительности, что патогенетически связывают с постепенной дегенерацией наиболее длинных кортикоспинальных трактов [17].
Нейрокогнитивный парадокс: данные, выходящие за рамки двигательного синдрома. Однако ряд клинических исследований последних двух десятилетий демонстрирует, что фенотип SPG4 не ограничивается пирамидными нарушениями. Систематические оценки выявляют высокую распространенность когнитивных и нейропсихиатрических симптомов, которые слабо коррелируют с длительностью или тяжестью двигательного дефекта. В крупном исследовании когорты из 84 пациентов с SPG4 у 47% были выявлены когнитивные нарушения, затрагивающие преимущественно скорость обработки информации и исполнительные функции [18]. Другое исследование с применением стандартизированных нейропсихологических тестов и опросников показало, что до 60% пациентов соответствуют критериям легких когнитивных расстройств, а у 25% отмечаются симптомы депрессии и тревоги [19]. Также описаны случаи SPG4, ассоциированные с психотическими расстройствами и изменениями личности [20]. Данные нейровизуализации, хотя и неспецифичны, подтверждают вовлечение не только двигательных трактов, но и корковых, и подкорковых структур, включая лобную долю и мозолистое тело [21].
Ключевой вопрос для исследований. Таким образом, мутация в гене, кодирующем универсальный регулятор динамики микротрубочек, закономерно приводит не только к дегенерации специфических аксональных путей, но и к диффузной дисфункции высших интегративных систем мозга. Это ставит вопрос о том, каким образом дисрегуляция катаболизма микротрубочек, процесс, фундаментальный для всех клеток, оказывает столь избирательное и тяжелое воздействие на когнитивные и аффективные домены, предположительно связанные с синаптической пластичностью и функциональной связностью распределенных нейронных сетей.
Молекулярная функция и классический фенотип. Аутосомно-рецессивные мутации в гене FLCN приводят к дефициту белка филарина С, одного из ключевых актин-связывающих белков, участвующих в организации цитоскелета, межклеточной адгезии и передаче сигналов от интегринов [22, 23]. Филарин С играет критическую роль в формировании и стабилизации актиновых сетей, особенно в клетках, подверженных механическому стрессу, таких как кардиомиоциты и клетки скелетной мускулатуры [24]. В соответствии с этой функцией, классический фенотип болезни накопления филарина С (Filamin C-related myopathy) характеризуется прогрессирующей проксимальной миопатией с ранним вовлечением дыхательной мускулатуры, кардиомиопатией, а также системными проявлениями, такими как гипермобильность суставов и аномалии кожи [25, 26].
Нейрокогнитивный парадокс: системные мутации с нейропсихиатрическим ядром. Несмотря на то, что FLCN экспрессируется по всему организму, наиболее тяжелые и инвалидизирующие проявления заболевания часто носят нейропсихиатрический характер, что не может быть объяснено только мышечной слабостью. В крупном ретроспективном анализе клинических случаев было показано, что у значительной части пациентов с молекулярно подтвержденным диагнозом наблюдаются выраженные нарушения развития нервной системы и поведенческие расстройства [27]. К ним относятся: умеренная или тяжелая умственная отсталость (описана у более чем 50% пациентов в отдельных сериях случаев), эпилепсия (фокальные или генерализованные судороги), расстройства аутистического спектра, агрессия и тяжелые нарушения социального взаимодействия [28, 29]. Примечательно, что тяжесть нейропсихиатрических симптомов часто не коррелирует со степенью мышечного поражения, а в некоторых случаях они выступают на первый план клинической картины, опережая диагностику миопатии [30]. Данные нейровизуализации не выявляют грубых структурных мальформаций, что указывает на функциональный, а не деструктивный характер поражения ЦНС [31].
Ключевой вопрос для исследований. Этот клинический профиль демонстрирует, что мутация в гене, кодирующем структурный компонент актинового цитоскелета, приводит не только к патологии мышц и соединительной ткани, но и к глубоким нарушениям в развитии и функционировании головного мозга. Это ставит вопрос о том, как дефект в организации актина, фундаментального для всех клеток, может специфически нарушать процессы, лежащие в основе синаптогенеза, нейрональной миграции или формирования нейронных сетей, ответственных за когнитивные функции и социальное поведение.
Молекулярная функция и классический фенотип. Синдром Жубера (СЖ) и спектр родственных заболеваний являются классическими цилиопатиями — наследственными патологиями, обусловленными дисфункцией первичной реснички, клеточной органеллы, выступающей в роли универсального сенсорного и сигнального центра [32]. Каркас реснички, аксонема, организован по типу «9+0» и состоит из микротрубочек, стабилизированных многочисленными ассоциированными белками. Мутации более чем в 40 генах, кодирующих эти белки (например, TMEM67, CEP290, AHI1), нарушают сборку, стабильность или функцию реснички, что приводит к дефектам ключевых сигнальных путей (Hedgehog, Wnt, PDGFRα) во время эмбриогенеза и в постнатальном периоде [33, 34]. Классический фенотип СЖ включает характерную триаду: 1) мышечная гипотония, 2) атаксия, 3) задержка психомоторного развития, а также уникальный нейрорадиологический маркер — признак «коренного зуба» (molar tooth sign) на МРТ, обусловленный гипоплазией червя мозжечка и мальформацией ствола мозга [35]. Системные проявления разнообразны и могут включать дистрофию сетчатки, поликистоз почек, фиброз печени и полидактилию [36].
Нейрокогнитивный парадокс: от сенсорной антенны к архитектуре мышления. Хотя синдром определяется по неврологическим и системным признакам, его наиболее инвалидизирующим ядром является интеллектуальный дефицит, варьирующий от легкой степени до тяжелой умственной отсталости, которая наблюдается практически у всех пациентов [37]. Важно, что когнитивные нарушения не являются простым следствием атаксии или проблем со зрением. Исследования выявляют специфический профиль: помимо задержки общего развития, часто отмечаются диспраксия, трудности с речью и дефицит исполнительных функций, что указывает на дисфункцию не только мозжечка, но и корковых структур [38, 39]. Более того, у значительной части пациентов с СЖ и родственными цилиопатиями описаны расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), а также психиатрические симптомы, такие как тревожность и аффективная лабильность [40, 41]. Эти данные демонстрируют, что дисфункция первичной реснички — микротрубочкового сенсорного аппарата, присутствующего практически на всех клетках организма — закономерно и предсказуемо нарушает сложнейшие процессы формирования нейронных связей и высших мозговых функций.
Ключевой вопрос для исследований. Этот клинический профиль ставит фундаментальный вопрос: каким образом поломка универсальной клеточной «антенны», чья основная задача — восприятие внешних химических и механических сигналов, приводит к столь глубоким и специфическим ошибкам в «внутренней проводке» мозга? Это предполагает, что ресничка может играть не только пассивную сенсорную роль, но и быть активным участником процессов, определяющих нейронную идентичность, синаптическую спецификацию и пространственную организацию нейронных сетей — процессов, критичных для возникновения когнитивных функций и сознания.
Происхождение вопроса: от теории к клиническому парадоксу
Настоящий обзор проведён в рамках более широкой исследовательской программы, направленной на изучение гипотезы о том, что цитоскелет, помимо своих классических функций, может выступать в качестве субстрата для скоординированных физических процессов, лежащих в основе клеточного гомеостаза и интеграции информации. В рамках этой программы закономерно возник вопрос эмпирической проверки: если такие процессы существуют и критически важны для работы сложных клеточных ансамблей (в частности, нейронов), то их нарушение должно проявляться в клинической реальности. Для поиска соответствующих «природных экспериментов» был выбран путь «от противного»: систематический анализ наследственных заболеваний, вызванных мутациями в ключевых генах цитоскелета. Целью было выяснить, можно ли объяснить весь спектр их клинических проявлений — особенно нейрокогнитивные и психиатрические симптомы — исключительно в рамках структурно-механистических моделей (нарушение формы, транспорта, механической стабильности). Представленные выше клинические портреты дают однозначный отрицательный ответ на этот вопрос, формируя четко очерченный парадокс.
Синтез общих черт: универсальный дефект, избирательная уязвимость
Несмотря на разнообразие затронутых белков (спастин, филарин С, белки аппарата реснички) и полимерных систем (микротрубочки, актин), рассмотренные заболевания демонстрируют повторяющуюся и потому значимую логику:
Мишень — фундаментальный, а не специализированный компонент. Мутации затрагивают не нейроно-специфичные белки (например, ионные каналы или синаптические рецепторы), а универсальные регуляторы цитоскелета, работающие во всех клетках организма.
Фенотип — системный, но с нейрокогнитивным ядром. Патология неизбежно затрагивает несколько органов и систем (двигательная, мышечная, почечная), однако наиболее тяжелые, прогностически неблагоприятные и плохо поддающиеся коррекции проявления сосредоточены в сфере высших интегративных функций мозга: познание, аффект, социальное поведение, сознательная двигательная координация.
Отсутствие прямой корреляции. Выраженность нейрокогнитивного дефицита часто слабо связана с тяжестью «периферических», системных симптомов, что исключает его трактовку как простого следствия общего нездоровья или инвалидизации.
Этот паттерн — «универсальный дефект → избирательное поражение нейрональных сетей» — составляет суть клинического парадокса, который требует объяснения, выходящего за рамки классических моделей.
Недостаточность классических объяснений и контекст современных гипотез
Прежде чем предлагать новую интерпретацию, необходимо проанализировать, насколько существующие модели способны объяснить сформулированный парадокс.
Гипотеза «нарушенного аксонального транспорта» является наиболее очевидной для заболеваний вроде SPG4 [17]. Действительно, дефект динамики микротрубочек может нарушать доставку молекул в длинные аксоны. Однако эта модель не объясняет, почему при этом страдают именно когнитивные и аффективные домены, связанные с корково-подкорковыми взаимодействиями, а не только моторные функции. Кроме того, она практически неприменима к болезни накопления филарина С, где первичный дефект касается актина, или к синдрому Жубера, где поражение мозга имеет структурно-развивающий характер, а не дегенеративный.
Гипотеза «вторичного метаболического или оксидативного стресса» [42] предлагает более общий механизм: дисфункция цитоскелета нарушает работу митохондрий, организацию метаболических путей, что в итоге вредит энергоемким нейронам. Хотя такой вклад вероятен, он не отвечает на ключевой вопрос избирательности. Почему при системном метаболическом стрессе наиболее уязвимыми оказываются не все нейроны, а именно те высокоорганизованные сети, которые отвечают за мышление и поведение? Эта модель предсказывает более диффузную и грубую неврологическую симптоматику, чего мы не наблюдаем.
Таким образом, классические модели, фокусирующиеся на последствиях структурной поломки или энергетического дефицита, оказываются недостаточными. Они описывают важные, но, вероятно, не исчерпывающие патогенетические звенья. Этот концептуальный тупик закономерно возвращает нас к вопросу о фундаментальной, а не производной, роли цитоскелета в организации внутриклеточных процессов.
В этом контексте приобретают значение теоретические работы, выдвигающие на первый план информационно-вычислительную функцию цитоскелета. Наиболее известной является теория orchestrated objective reduction (Orch-OR) Роджера Пенроуза и Стюарта Хамерофа, которая постулирует, что микротрубочки нейронов могут служить носителями квантовых вычислений, лежащих в основе сознания [43, 44]. Традиционно главным контраргументом против подобных гипотез служила проблема декогеренции — быстрого разрушения хрупких квантовых состояний в «теплой и влажной» среде живой клетки [45]. Однако последние достижения в синтетической химии и нанотехнологиях демонстрируют, что этот барьер не является непреодолимым. Так, в 2025 году было показано, что высокореактивный углеродный цикл цикло [48] углерод (C48), чьи свойства сильно зависят от квантовых эффектов, может быть стабилизирован при комнатной температуре внутри молекулярного контейнера [46, Zhang et al., Nat. Chem. 2025]. Этот эксперимент служит мощным доказательством принципа: соответствующая молекулярная архитектура может эффективно экранировать квантовые системы от теплового и химического шума в физиологических условиях.
Следовательно, физическая возможность существования долгоживущих квантовых состояний в биологических молекулах более не может быть отвергнута априори. Клинические данные, представленные в этом обзоре, получают новое звучание: они могут указывать не на абстрактную «вычислительную» функцию цитоскелета, а на его конкретную роль как защищенной молекулярной архитектуры, способной поддерживать коллективные (в том числе, потенциально, квантовые) физические процессы, критичные для координации клеточных функций. В отличие от узкой фокусировки Orch-OR на проблеме сознания, мы предлагаем сфокусироваться на более общем понятии внутриклеточной координации и целостности, нарушение которой, как мы показали, закономерно проявляется специфическим спектром нейрокогнитивных симптомов.
Основываясь на анализе клинического парадокса и с учетом современных физико-химических данных, мы формулируем следующую рабочую гипотезу для последующей экспериментальной проверки.
Мы предполагаем, что высокоорганизованная и динамическая структура цитоскелета (в частности, микротрубочек и их ансамблей в ресничках, а также сетей, стабилизируемых актин-связывающими белками) выполняет не только классические механические и транспортные функции, но и служит критически важной платформой для коллективных физических процессов, лежащих в основе внутриклеточной координации.
Ключевые элементы гипотезы:
Цитоскелет как защищенная среда. Упорядоченная, периодическая структура цитоскелетных полимеров, стабилизированная ассоциированными белками (тау, MAPs, филарины и др.), может создавать локально упорядоченные микроокружения, аналогичные по функции молекулярному контейнеру в работе Zhang et al. [46]. Такая архитектура потенциально способна экранировать коллективные состояния (например, кооперативные колебания диполей, солитоны, или электронно-фононные взаимодействия) от дестабилизирующего влияния теплового шума, обеспечивая необходимое для биологической функции время когерентности.
Коллективные состояния как субстрат координации («язык клетки»). Эти защищенные коллективные состояния — будь то классические электромеханические колебания или системы с существенным квантовым вкладом — могут играть роль быстрого и эффективного канала внутриклеточной коммуникации. Они могут обеспечивать:
Нейрон как главная жертва дезинтеграции. Сложнейшие функции нейрона — поддержание поляризации, пластичность синапсов, генерация и распространение паттернов активности в сетях — в высшей степени зависят от безупречной внутренней координации. Мутации в компонентах цитоскелета, согласно нашей гипотезе, нарушают не просто «прочность балок» или «график движения грузов», а саму возможность быстрой и точной внутренней коммуникации («языка»). Это приводит к десинхронизации и нарастанию «информационного шума» на клеточном уровне. В результате наиболее сложные, энергозависимые и тонко настроенные процессы — а именно, те, что лежат в основе когнитивных функций, эмоциональной регуляции и интегративного поведения — выходят из строя первыми и наиболее драматично. Это напрямую объясняет клинический парадокс: почему поломка универсального клеточного компонента бьет прицельно по высшим функциям мозга, оставляя более простые системы относительно сохранными.
Таким образом, представленные наследственные заболевания могут рассматриваться не только как «болезни каркаса», но и как «болезни дезинтеграции» или «болезни клеточной глухоты», при которых нейрон теряет способность к слаженному внутреннему диалогу, необходимому для его участия в работе сознающих сетей.
Гипотеза должна вести к проверяемым предсказаниям. Мы предлагаем следующие междисциплинарные векторы исследований:
Настоящий обзор был предпринят с целью систематизации клинического парадокса, при котором наследственные заболевания, вызванные мутациями в универсальных генах цитоскелета, закономерно проявляются тяжелыми и плохо объяснимыми нейрокогнитивными нарушениями. Детальный анализ трех репрезентативных нозологий (SPG4, болезнь накопления филарина С, синдром Жубера) подтвердил существование этого парадокса и продемонстрировал недостаточность классических объяснений, сводящих роль цитоскелета лишь к структурно-механическим и транспортным функциям.
Основным результатом работы является формулировка рабочей гипотезы, предполагающей, что высокоорганизованная структура цитоскелета служит защищенной архитектурой для коллективных физических процессов, лежащих в основе тонкой внутриклеточной координации — условного «языка клетки». С учетом новейших экспериментальных данных, демонстрирующих возможность стабилизации квантово-механических систем при комнатной температуре в специальных молекулярных средах [46], физическая состоятельность такого подхода более не может быть отвергнута a priori. Согласно нашей гипотезе, мутации в компонентах цитоскелета нарушают эту координативную функцию, приводя к дезинтеграции внутренних процессов, что наиболее катастрофично сказывается на работе высокоорганизованных нейрональных ансамблей, ответственных за когнитивные и аффективные функции.
Мы не утверждаем, что предлагаемая модель является истиной. Мы утверждаем, что она заслуживает серьезной экспериментальной проверки, так как предлагает принципиально новый угол зрения для разрешения накопленных клинических противоречий. Предложенные направления исследований — от биофизического анализа in vitro до нейрофизиологии пациентов — формируют конкретную программу действий для междисциплинарных научных групп.
Оставаясь в рамках классической парадигмы, мы обречены на непрерывное нагромождение ad hoc гипотез для объяснения каждого нового клинического наблюдения. Мы предлагаем рассмотреть альтернативу: нейрокогнитивные симптомы при болезнях цитоскелета могут быть не побочным эффектом, а прямым следствием поломки фундаментальной системы клеточной коммуникации. Проверка этого предположения — не только вызов для науки, но и потенциальный путь к новому пониманию механизмов нейродегенерации и поиску принципиально новых терапевтических стратегий.